高膽固醇血癥是導(dǎo)致動脈粥樣硬化心腦血管疾病的關(guān)鍵危險因素，世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計顯示每年因高膽固醇相關(guān)心腦血管疾病死亡的人數(shù)超過440萬，已成為全球公共衛(wèi)生的重要挑戰(zhàn)。解析膽固醇代謝調(diào)控機(jī)制對疾病認(rèn)識和新藥研發(fā)具有重要意義。甾醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2（SREBP2）是調(diào)控膽固醇合成的膜結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子，在膽固醇缺乏的條件下，通過蛋白水解裂解從膜結(jié)合前體釋放形成成熟形式的nSREBP2，并進(jìn)入細(xì)胞核。自90年代被諾貝爾獎獲得者Michael Brown和Joseph Goldstein發(fā)現(xiàn)以來，其生理和病理作用已被廣泛研究近三十年。然而，核形式nSREBP2調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄激活的機(jī)制尚不清楚。
5月20日，上海科技大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院戚煒團(tuán)隊與中國科學(xué)院昆明植物研究所植物化學(xué)與天然藥物全國重點實驗室江世友團(tuán)隊合作在國際期刊《自然代謝》（Nature Metabolism）上在線發(fā)表題為Nuclear SREBP2 condensates regulate the transcriptional activation of lipogenic genes and cholesterol homeostasis的研究論文，揭示了轉(zhuǎn)錄因子nSREBP2通過相分離調(diào)控膽固醇合成基因表達(dá)的新機(jī)制。
研究人員發(fā)現(xiàn)細(xì)胞缺乏膽固醇時，成熟的nSREBP2進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)通過相分離形成凝聚體，與RNA Pol II和BRD4等轉(zhuǎn)錄共激活因子相互作用在靶基因座位置形成超級增強(qiáng)子，進(jìn)而促進(jìn)靶基因的轉(zhuǎn)錄激活。機(jī)制解析發(fā)現(xiàn)位于nSREBP2 N端無序區(qū)域（IDR-N）上的朊病毒樣結(jié)構(gòu)域2（Prion-like domain 2，PrLD2）是nSREBP2發(fā)生相分離形成凝聚體的關(guān)鍵氨基酸片段。通過進(jìn)一步的截短和突變，發(fā)現(xiàn)第178位苯丙氨酸（F178）通過π-π相互作用驅(qū)動nSREBP2相分離的發(fā)生。F178A突變不僅破壞了nSREBP2凝聚體的形成，也抑制了nSREBP2的轉(zhuǎn)錄活性，這一現(xiàn)象被FUS-IDR融合所回補。對應(yīng)的該位點敲入純合品系小鼠在禁食-再喂食實驗中相對于野生型小鼠表現(xiàn)出更低的血液和肝臟膽固醇水平，顯示其膽固醇合成上調(diào)受損。此外，篩選發(fā)現(xiàn)BRD4小分子抑制劑可減少nSREBP2凝聚體的形成和抑制靶基因的表達(dá)。
該研究發(fā)現(xiàn)了nSREBP2 通過苯丙氨酸F驅(qū)動相分離形成凝聚體，與轉(zhuǎn)錄相關(guān)蛋白相互作用形成超級增強(qiáng)子，促進(jìn)膽固醇合成相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活，進(jìn)而調(diào)控體內(nèi)膽固醇和脂質(zhì)的穩(wěn)態(tài)。該發(fā)現(xiàn)不僅為nSREBP2調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)提供了新的生物學(xué)機(jī)制，而且為在特定代謝或疾病條件下調(diào)節(jié)nSREBP2的功能提供了新的切入點。
nSREBP2凝聚體調(diào)控脂質(zhì)基因和膽固醇穩(wěn)態(tài)的機(jī)制模型
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01291-0#ethics
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