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話說江湖上的“坑”有千千萬, 掉“坑”是經(jīng)歷，爬“坑”靠經(jīng)驗，避“坑”靠卓識與實踐。

據(jù)西力核磁哥不完全統(tǒng)計，掉進“2H, s”這個“坑”的論文不僅見于一般中英文期刊，而且還出現(xiàn)在天然產(chǎn)物細分領(lǐng)域的一線期刊，如 J. Nat. Prod.。“2H, s”，這是一個什么樣的“坑”，我們先來看一張核磁圖譜，如下圖所示。

圖 1

仔細分析¹H-NMR (圖1)，從中可以發(fā)現(xiàn)以下幾組特征信號：1. 分子內(nèi)氫鍵締合的活潑氫質(zhì)子信號δH 12.11 (1H, s, OH-5）；2. A環(huán)上兩個芳香氫質(zhì)子信號δH 6.07 (1H, s, H-6/8)和δH 6.08 (1H, s, H-6/8)；3. C環(huán)上連氧次甲基氫質(zhì)子信號δH 5.42 (1H, br d, J = 12.4 Hz, H-2)以及與連氧次甲基偶合的亞甲基氫質(zhì)子信號δH 3.24 (1H, dd, J = 17.1, 12.4 Hz, H-3α), δH 2.70 (1H, br d, J = 17.1 Hz, H-3β)。上述特征信號暗示該化合物為二氫黃酮類化合物。

除上述氫質(zhì)子信號外，其余信號如下：一個甲氧基氫質(zhì)子信號δH 3.77 (3H, s, OMe)，兩個活潑氫（羥基）質(zhì)子信號δH 9.05 ~ 9.10 (2H, overlap, OH*2)，三個芳香氫質(zhì)子信號δH 6.87 (1H, s), 6.74 (2H, s)。其中，一個甲氧基，兩個酚羥基應為二氫黃酮A/B環(huán)上的取代基，而三個芳香氫質(zhì)子信號則歸屬為B環(huán)。因此，該結(jié)構(gòu)鑒定的關(guān)鍵點在于如何確定三個取代基的位置。首先，與二氫黃酮A環(huán)上C-5位和C-7位為羥基取代的類似物相比較，發(fā)現(xiàn)該化合物A環(huán)上的C-6位和C-8位的質(zhì)子化學位移分別向低場位移約0.2 ppm，提示C-7位取代基為甲氧基。其次，觀察B環(huán)上三個芳香質(zhì)子信號的峰型，發(fā)現(xiàn)δH 6.87表現(xiàn)為積分為一個質(zhì)子的單峰“1H, s”，δH 6.74表現(xiàn)為積分為兩個質(zhì)子的單峰“2H, s”。經(jīng)驗不夠豐富的同仁很容易進入這樣一個誤區(qū)，簡單的認為是B環(huán)為1",3",5"-間位三取代模式，即3"和5"皆為羥基。這種模式可以“完美”地解釋上述三個氫質(zhì)子信號的積分（3H）和峰型（s），即：δH 6.74（2H, s）歸屬為H-2"和6"，δH 6. 87（1H, s）歸屬為H-4"，由于苯環(huán)間位偶合常數(shù)較小，實測圖譜中小偶合的雙峰有的表現(xiàn)為寬單峰。這種解釋表面看似極其合理，然而結(jié)果卻是錯誤的。據(jù)不完全統(tǒng)計，已有幾十篇見刊論文踩“坑”，代表性文章節(jié)選如：圖 2-4 所示。

圖2 Chem. Pharm. Bull., 2007, 55(3), 474-476

圖3 Nat. Prod., 2015, 78(4), 850-863

圖4 Chem. Biodivers., 2018, 15(2), e1700393

是什么因素讓這些同仁們?nèi)宕蔚暨M同一個“坑”里呢？顯然，就是類似圖1這樣具有迷惑性質(zhì)的“2H, s”峰。為什么這個“2H, s”峰具有如此大的迷惑性呢？我們先來了解一下“向心規(guī)則”，即在實測圖譜中互相耦合的兩組峰強度會出現(xiàn)內(nèi)測高，外側(cè)低的現(xiàn)象。此外，我們發(fā)現(xiàn)“向心規(guī)則”的另一個現(xiàn)象就是互相耦合的兩組峰化學位移越接近，其內(nèi)側(cè)峰和外側(cè)峰的強度差越大；當兩個內(nèi)側(cè)峰化學位移差值接近零時，表現(xiàn)近似單峰，如圖5所示（紫鉚花素在不同氘代試劑中的測試結(jié)果）。

圖 5

了解“向心規(guī)則”后，顯然不能直接通過這個“2H, s”峰來判斷、確認B環(huán)取代基位置；此外，無論是從B環(huán)上兩個活潑氫質(zhì)子化學位移并不完全重疊（暗示取代非對稱性）還是從C-4"位氫質(zhì)子的化學位移值合理性來考慮（C-4"質(zhì)子位于兩個酚羥基的鄰位，該質(zhì)子化學位移經(jīng)驗值為δH 5.8 ~ 6.3 ppm），該化合物B環(huán)上都不應為3"和5"位對稱羥基取代；結(jié)合碳譜數(shù)據(jù)以及HMBC圖譜信號確定其羥基取代位置應為3"和4"位。上述現(xiàn)象及其背后的規(guī)律，西力核磁哥早已發(fā)現(xiàn)、驗證并應用于日常天然產(chǎn)物波譜解析中，類似圖譜亦收錄于西力生物常見天然產(chǎn)物1H-NMR圖譜集中[1]。可喜的是，Xia K.等[2] 于2023年通過化學溝通進一步證實了該類型化合物的核磁信號歸屬并發(fā)表相關(guān)論文。

下面我們直觀的比較一下以下兩種不同取代模式的實測核磁數(shù)據(jù)（測試試劑：DMSO-d6）：

小結(jié)：

1. 該類型取代天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)解析錯誤原因在于：解析者僅關(guān)注B環(huán)上氫質(zhì)子的峰型（s），忽略了分析其化學位移值的合理性、活潑氫質(zhì)子信號峰對稱性以及B環(huán)上3",5"和3",4"-二氧取代的碳原子化學位移的差異性。

2. 經(jīng)驗規(guī)律總結(jié)：苯環(huán)上二羥基取代，當兩個羥基處于間位時，與羥基直接相連的兩個碳化學位移值通常大于δC 155 ppm；當兩個羥基處于鄰位時，與羥基直接相連的兩個碳化學位移值大多位于δC 145~150 ppm之間。

參考文獻：

[1] 西力生物100個常見天然產(chǎn)物1H-NMR圖譜集P50。

[2] K. Xia, et al. ACS Omega, 2023, 8, 14240–14246.